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2025-07-01 16:55
難合成的抗癌藥技術(shù)突破了,，常用的降壓藥價格降價了,，抗流感藥物、抗抑郁藥物的合成路徑更高效了……這是中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員馬大為多年來鉆研基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化,。
“這是我們這一代中國化學(xué)家的任務(wù)?！痹诮邮芙】禃r報專訪時馬大為談到,，如今我國的化學(xué)水平已接近世界頂尖水平，中國創(chuàng)新藥研發(fā)浪潮的到來,，只是時間問題,。
讓化學(xué)反應(yīng)更高效，或?qū)⒏膶懟瘜W(xué)教科書
誰也想不到,，小縣城里出了個化學(xué)家,。
1963年9月，馬大為出生在河南省南陽市社旗縣的一個普通的教師之家。學(xué)生時期的馬大為因追星陳景潤,、華羅庚而喜歡數(shù)學(xué),，每次考試數(shù)學(xué)都是滿分的他，卻因高考失利,，考入山東大學(xué)化學(xué)系,。
“剛上大學(xué)時，一直想轉(zhuǎn)數(shù)學(xué)系,，但在當(dāng)時轉(zhuǎn)系是完全不可能的,。”年輕的馬大為短暫失意后,，迅速調(diào)整了心態(tài),。他說，“人生不可能一直很順,，不管處在什么境遇下,，都要適應(yīng)變化并不懈努力?！?/p>
既有天分也十分努力的馬大為,，在35歲時，發(fā)現(xiàn)了一類可以提高烏爾曼反應(yīng)效率的一類氨基酸分子,。這一發(fā)現(xiàn)讓制藥行業(yè)興奮不已,。
烏爾曼效應(yīng)是將簡單的鹵代芳烴和其他親核試劑偶聯(lián)在一起，構(gòu)成一個更加復(fù)雜的分子,。這是化學(xué)和制藥工業(yè)研發(fā)過程中經(jīng)常使用的重要方法,。
德國化學(xué)家Fritz Ullmann在1901年發(fā)現(xiàn)烏爾曼反應(yīng)，是形成芳基-雜原子鍵的最重要的方法之一,。經(jīng)典的烏爾曼反應(yīng)需要大量銅的催化,，溫度要達到150~250攝氏度，這可能會破壞一些脆弱的分子骨架,，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍,。
馬大為發(fā)現(xiàn)的氨基酸分子能作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應(yīng)的效率,，大大降低反應(yīng)所需要的溫度和銅催化劑的用量,，成為化學(xué)合成實驗室“每天都要用的反應(yīng)”，使其在有機合成,、醫(yī)藥,、農(nóng)產(chǎn)品、染料以及有機導(dǎo)體,、半導(dǎo)體等方面有廣泛應(yīng)用,。
美國Scripps研究所教授余金權(quán)贊譽，“馬大為發(fā)展的這個反應(yīng)，已經(jīng)在工業(yè)上產(chǎn)生了上噸級的應(yīng)用,，具有廣譜性,，是要改寫化學(xué)教科書的?！?/p>
“三位科學(xué)家在發(fā)明新催化劑和新反應(yīng)方面的創(chuàng)造性貢獻,，為合成有機分子，特別是藥物分子提供了新途徑,?！?018年11月18日，馬大為與馮小明,、周其林一起獲得未來科學(xué)大獎-物質(zhì)科學(xué)獎,。一年后，他當(dāng)選為中國科學(xué)院院士,。
如今大部分藥物源自合成的化學(xué)分子,，通過對其進行生物活性測試，再經(jīng)過漫長的臨床研究,，直到發(fā)現(xiàn)化學(xué)分子對某一疾病有效并具有較低的副作用,，從而催生出一批創(chuàng)新藥。如何能研制出“環(huán)境友好的合成工藝”“讓化學(xué)反應(yīng)效率更高”,？馬大為在制藥的路上不斷探尋,。
一粒降壓藥降價，“用到了新的催化劑”
馬大為院士在實驗室與學(xué)生們一起做實驗,。受訪者供圖
在江西萍鄉(xiāng),，70歲的賈寧（化名）每天都要服用降壓藥來控制血壓。他服用的是培哚普利叔丁胺片,。服藥十年,，藥品價格從原來的35元/盒降到15元/盒。藥品價格降下來背后,，一個重要原因是制藥工藝的升級,，這就是馬大為數(shù)十年研究的成果。
“你吃的某一款藥,，可能就用到了我們的催化劑,。”在中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的實驗室里,，馬大為課題組通過高通量自動化的方法，研究不同催化劑的反應(yīng),。
為了突破烏爾曼反應(yīng)的局限,，馬大為深入研究十余年，終于發(fā)現(xiàn)了催化效率更高的草酰二胺分子，這個新催化體系實現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)性的惰性芳基氯代物的偶聯(lián),，可以催化更廣譜的反應(yīng),。
這一實驗室里的發(fā)現(xiàn)，不僅成為學(xué)術(shù)成果得以發(fā)表,，也在國內(nèi)外實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化應(yīng)用,。降壓藥培哚普利叔丁胺片在生產(chǎn)中用的原料藥就得益于這一反應(yīng)。全球成噸級的培哚普利原料藥,，通過優(yōu)化制藥工藝,，大大降低了化學(xué)成分的成本，讓藥物降價成為可能,。這一配體出現(xiàn)后的短短幾年里,，已經(jīng)在工業(yè)上產(chǎn)生了上噸級的應(yīng)用。
35歲發(fā)現(xiàn)第一代催化劑,，“又過了十幾年時間,，我們研究出了催化效率更高的第二代配體?！比缃?，馬大為仍在尋找效率更高的第三代配體的路上，他希望催化劑的“效率再提高一點點”“成本再降低一點點”,，這樣才有機會變成更加通用的工業(yè)催化劑,。
“如果找到更方便、更高效的合成方法,，中國制藥水平還會向前發(fā)展,。”馬大為說,。
最難合成的抗癌藥,，技術(shù)被突破了
中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員馬大為,。受訪者供圖
除了催化偶聯(lián)反應(yīng)研究,，馬大為更多的時間用于天然產(chǎn)物全合成和藥物化學(xué)。
他發(fā)展了以分子內(nèi)氧化偶聯(lián)為代表的一系列合成策略,，完成了六十余個復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成,；在藥物化學(xué)方面，他研發(fā)了具有治療神經(jīng)退行性疾病作用的細胞壞死抑制劑,、治療肺癌的新型EGFR抑制劑,，都已進入臨床研究階段。
“在科研中95%是失敗的,，”這是科研工作者難熬的宿命,。但馬大為總能甘之如飴,，不斷嘗試。
曲貝替定是一款創(chuàng)新抗癌藥,，在國外該藥1盒售價2萬~3萬元,。這款藥物由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，被稱為世界上最難合成的兩個抗癌藥物分子之一,。研發(fā)技術(shù)長期壟斷在少數(shù)原研藥企業(yè),，價格居高不下。
基于數(shù)十年的化學(xué)合成經(jīng)驗積累,，馬大為團隊為抗癌藥找到了一種迄今為止最為簡便的合成路線,。
“這一抗癌藥之前全合成需要40多個步驟，我們的新路線僅需要26個步驟,，這意味著藥物制備的成本將大大降低,。”馬大為告訴記者,。
只要不出差,，馬大為每天都在辦公室工作10到12個小時，有時出差晚上九,、十點鐘回到上海,，他也要到辦公室去一趟，心里才覺得踏實,。馬大為在與國外科研者交流中感到,，“國外科學(xué)家不僅有很高的天分，而且非常用功,，很多人都是超長時間工作,。”
馬大為認為,，中國創(chuàng)新藥的發(fā)展,，不只是靠生物醫(yī)學(xué)，還要讓更多人了解化學(xué)的重要性,。因此,，他經(jīng)常在各大論壇上介紹小分子藥物創(chuàng)制中的合成化學(xué)和合成生物學(xué)。
在花甲之年,，馬大為仍在科研的道路上求索,，仍為中國創(chuàng)新藥的發(fā)展而奔波……
院士洞見
在制藥領(lǐng)域，何時能從“中國制造”轉(zhuǎn)為“中國創(chuàng)造”,？
馬大為：我國具有完整的成熟的化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)鏈,，從最基礎(chǔ)的原料到更復(fù)雜的中間體，甚至是更復(fù)雜的藥品,，我們都可以制造出來,，而且可以造得又好又便宜,。這是我們國際競爭力的所在,。國內(nèi)量大面廣的藥物制造業(yè),，也為化學(xué)的基礎(chǔ)研究提供了用武之地，在實踐中可以讓我們找到真正需要解決的科學(xué)問題,，把這些問題解決了,，也就變成了中國創(chuàng)造。
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,，我國如何實現(xiàn)“彎道超車”,？
馬大為：在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，我們首先是跟蹤性創(chuàng)新,。最近幾年,，在抗體偶聯(lián)藥物和雙抗藥物領(lǐng)域，我們國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新可以說實現(xiàn)了“彎道超車”,。我們一些研發(fā)的管線,、研發(fā)的創(chuàng)新被世界認可了。中國的原創(chuàng)藥物能快速實現(xiàn)國際化的銷售,，給國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)帶來更多的研發(fā)回報,。
生物醫(yī)藥投資趨于理性，如何把握未來發(fā)展方向,？
馬大為：前幾年,，生物醫(yī)藥投融資火熱，被資本看好,。如今,，投融資相對少，不少人覺得是行業(yè)的寒冬,。我認為,，這是資本對一個行業(yè)的投資從過熱到逐漸理性的正常過程。有價值的真創(chuàng)新仍然能吸引到好的投資,。那些“me-too”扎堆的研發(fā),，資本投入少了。這個時期也是生物醫(yī)藥行業(yè)認真思考的好時機,，業(yè)內(nèi)的人要更多地去思考,，更好地把握未來生物醫(yī)藥的趨勢和方向，讓行業(yè)更好地良性發(fā)展,。
