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一款中國原創(chuàng)藥物，打破了跨國藥企近十年的壟斷,，徹底改寫了全球抗癌藥市場的競爭格局,。

近日，創(chuàng)新藥企亞盛醫(yī)藥（納斯達(dá)克代碼：AAPG,；香港聯(lián)交所代碼：6855）宣布,，公司自主研發(fā)的新型Bcl-2選擇性抑制劑利生妥?（通用名：利沙托克拉；研發(fā)代碼：APG-2575）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)附條件上市,。該藥物適用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者,。這標(biāo)志著利生妥?成為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑，同時(shí)也是全球第二個(gè)上市的Bcl-2抑制劑,。

Bcl-2是一種細(xì)胞凋亡抑制因子,，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達(dá)，是癌細(xì)胞逃避凋亡的重要機(jī)制之一,。因此,，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成為癌癥治療的熱門研究策略，Bcl-2也自然成為理想的藥物作用靶點(diǎn),。

然而,，自Bcl-2靶點(diǎn)在1985年被首次發(fā)現(xiàn)以來，歷經(jīng)40年,，該靶點(diǎn)獲批藥物目前僅有艾伯維的Bcl-2抑制劑維奈克拉和亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的利生妥?,。究其原因,，Bcl-2靶點(diǎn)的成藥性難度極高。其作用機(jī)制為蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI）,，靶點(diǎn)結(jié)合界面較大,，難以設(shè)計(jì)小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外,，Bcl-2靶點(diǎn)位于線粒體上,，藥物需先通過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞后再通過線粒體雙膜,，才能作用于該靶點(diǎn),，這無疑進(jìn)一步加大了成藥難度。

亞盛醫(yī)藥董事長,、CEO楊大俊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示,，在過去二十多年中，臨床普遍認(rèn)為Bcl-2靶點(diǎn)難以成藥,。靶點(diǎn)難以成藥的原因主要有兩個(gè)方面：一方面,，與典型的具有ATP結(jié)合口袋的小分子靶點(diǎn)不同，Bcl-2屬于蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點(diǎn),。簡而言之,，如果兩個(gè)手掌平面無法容納小分子，那么蛋白-蛋白相互作用的靶點(diǎn)就更難以設(shè)計(jì),；另一方面,，Bcl-2靶點(diǎn)之所以難成藥，是因?yàn)樗挥诰€粒體上,，在腫瘤治療中,，目前僅有維奈克拉一種藥物是靶向線粒體。

“針對成藥性較難的靶點(diǎn)研發(fā)如同攀登珠穆朗瑪峰,，必須克服重重高山峻嶺才能達(dá)到目標(biāo)。大型制藥公司在過去20年中都曾嘗試過,，但并未成功,。”楊大俊介紹,，諾華公司曾兩次購買Bcl-2分子藥物,，但至今仍未成功。盡管維奈克拉已上市9年,，2024年銷售額達(dá)到26億美元,，今年預(yù)計(jì)會(huì)超過30億美元，然而,，開發(fā)第二個(gè)類似藥物的難度依然巨大,，這是一項(xiàng)極為艱巨的任務(wù),。

那么，本土創(chuàng)新藥企是如何實(shí)現(xiàn)的,？

破局時(shí)刻：創(chuàng)新藥企啃“硬骨頭”

Bcl-2靶點(diǎn)被視為全球新藥研發(fā)領(lǐng)域的“硬骨頭”,。近年來，Bcl-2領(lǐng)域藥物開發(fā)進(jìn)展緩慢,，多年來市場上僅有艾伯維的維奈克拉于2016年獲FDA批準(zhǔn)上市,。自上市后，該藥物的銷售額一路高歌猛進(jìn),。根據(jù)公開信息,，2021年維奈克拉全球銷售額達(dá)18.2億美元，同比增長36.1%,；2022年銷售額達(dá)20.1億美元,，同比增長10.4%。艾伯維預(yù)計(jì),，維奈克拉峰值銷售額有望在2026年達(dá)到60億美元,。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者不完全梳理，目前在研的Bcl-2抑制劑近50余種,，大多數(shù)公司布局在血液瘤領(lǐng)域,，聯(lián)合用藥是未來主要研發(fā)方向。亞盛醫(yī)藥披露的信息也顯示,，其利生妥獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者,。同時(shí)，利生妥?還在推進(jìn)四項(xiàng)全球III期研究,，其中兩項(xiàng)跟CLL/SLL相關(guān),，分別為聯(lián)合BTK抑制劑治療經(jīng)治（由FDA許可）、治療初治CLL/SLL,。

在2024年的ASH年會(huì)上,，亞盛醫(yī)藥展示了利生妥聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治（TN）,、復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CLL/SLL患者的研究數(shù)據(jù)。在既往接受過維奈克拉治療的患者中,，ORR為85.7%,；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中,，ORR為100%,；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中,，ORR為66.7%。

談及Bcl-2的市場規(guī)模,，江蘇省人民醫(yī)院淋巴瘤中心主任李建勇指出，Bcl-2抑制劑的研發(fā)難度同樣巨大,，迄今為止全球僅有維奈克拉和利生妥兩個(gè)Bcl-2抑制劑上市,，這充分體現(xiàn)了其研發(fā)的復(fù)雜性。但這不影響B(tài)cl-2抑制劑的用藥前景和應(yīng)用領(lǐng)域廣泛,，后續(xù)，許多治療模式將因此而改變,，市場前景較為樂觀,。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球靶向細(xì)胞凋亡治療市場未來前景廣闊,，預(yù)計(jì)2023年至2030年年復(fù)合增長率達(dá)24%,，2030年全球市場規(guī)模將達(dá)到220億美元。Bcl-2蛋白作為細(xì)胞凋亡領(lǐng)域最重要的靶點(diǎn)之一,，該靶點(diǎn)的成藥性已被驗(yàn)證,，聯(lián)合用藥（與CD20單抗、與BTK抑制劑）拓寬了Bcl-2抑制劑的使用場景,，未來市場空間有望逐步打開,。

商業(yè)化推進(jìn)：扭虧為盈在即

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，對于亞盛醫(yī)藥而言,，利沙托克拉的商業(yè)化表現(xiàn)將直接影響公司實(shí)現(xiàn)扭虧為盈的時(shí)間節(jié)點(diǎn),。

談及商業(yè)化布局情況，楊大俊表示,，亞盛醫(yī)藥計(jì)劃在中國獨(dú)立推進(jìn)商業(yè)化進(jìn)程,。一方面，利生妥?的整個(gè)商業(yè)化流程將由公司自行操作,；另一方面,，盡管該藥物的首個(gè)適應(yīng)癥為慢性淋巴細(xì)胞白血病（慢淋）,，但公司將進(jìn)一步挖掘該藥物的更多適應(yīng)癥潛力,。

“我始終堅(jiān)信，制藥企業(yè)應(yīng)依靠自身產(chǎn)品銷售所獲得的利潤來支撐研發(fā)活動(dòng),，這才是真正的自給自足,。如果僅依賴外部投資者或資本市場融資,，即便能籌集大量資金,，但最終未能實(shí)現(xiàn)盈利,，甚至需依靠自身利潤來維持研發(fā)，這并不能視為真正的可持續(xù)發(fā)展,?！睏畲罂≈赋觯瑖H上大型跨國制藥公司的實(shí)踐表明,，那些能夠持續(xù)進(jìn)行研發(fā),、不斷創(chuàng)新并持續(xù)推出新產(chǎn)品的企業(yè)，往往是那些能夠通過自身研發(fā)產(chǎn)品銷售獲得利潤以支持研發(fā)的企業(yè),。這正是企業(yè)實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定發(fā)展的關(guān)鍵所在,。

對于當(dāng)前本土創(chuàng)新藥市場的研判，楊大俊也給出了個(gè)人觀察,。他指出,，今年以來，許多創(chuàng)新藥企表現(xiàn)良好,，主要基于兩個(gè)因素：一是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積極表現(xiàn),，二是通過業(yè)務(wù)拓展（BD）得以生存。由于這些成功案例,，資本市場和一級市場開始對生物醫(yī)藥行業(yè)給予更多關(guān)注,，這與前幾年相比有了顯著改善，市場感受到的回暖是合理的,。

“所有創(chuàng)新藥物的研發(fā),，除了需要資本市場的支持外，更重要的是要實(shí)現(xiàn)商業(yè)上的成功,。只有市場給予合理的價(jià)格,、良好的銷售業(yè)績和豐厚的利潤，創(chuàng)新藥物的研發(fā)才能持續(xù)下去,。”楊大俊表示,，從嚴(yán)格意義上講,，在過去幾年里，眾多創(chuàng)新藥企中,，今年的創(chuàng)新藥企業(yè)才開始實(shí)現(xiàn)整體盈利,，這樣的盈利并不僅僅依靠銷售團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥期望在2027年實(shí)現(xiàn)公司整體盈利并達(dá)到收支平衡,。

盈利之路正在邁進(jìn),，而從此次Bcl-2靶點(diǎn)的突破來看，亞盛醫(yī)藥的進(jìn)展被認(rèn)為是中國創(chuàng)新藥企在全球高難度靶點(diǎn)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從跟隨到并跑甚至領(lǐng)跑的一個(gè)縮影,。隨著利沙托克拉在初治CLL/SLL,、新診斷急性髓系白血?。ˋML）、新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）等更多適應(yīng)癥的全球III期研究推進(jìn),，亞盛醫(yī)藥有望進(jìn)一步擴(kuò)大市場版圖,。中金公司已將亞盛目標(biāo)價(jià)上調(diào)27.5%至88港幣，資本市場對這一國產(chǎn)創(chuàng)新藥寄予厚望,。

目前,，繼亞盛醫(yī)藥之后，百濟(jì)神州,、諾誠健華等中國藥企的Bcl-2抑制劑也緊隨其后,，一個(gè)由中國企業(yè)主導(dǎo)的全球抗癌藥新生態(tài)正在形成。在曾被跨國巨頭壟斷的高難度靶點(diǎn)領(lǐng)域,，中國藥企不再滿足于跟隨,，而是開始定義新一代治療標(biāo)準(zhǔn)。